Rak Szyjki Macicy : Profilaktyka : HPV, szczepienia, profilaktyka

raport

Profilaktyka

Profilaktyka raka szyjki macicy sprowadza się przede wszystkim do redukowania częstości występowania nowych zachorowań i ograniczenia roli czynników nasilających podatność na chorobę (profilaktyka pierwotna), oraz działań zmierzających do wczesnego wykrywania objawów (profilaktyka wtórna). Przez wiele lat, w zakresie zdrowia publicznego, w stosunku do raka szyjki macicy dominowały działania drugiego typu.

Profilaktyka polegała na realizacji indywidualnych badań cytologicznych i programów badań przesiewowych, wspieranych okazjonalnymi działaniami z zakresu edukacji zdrowotnej. Nowy etap walki z rakiem szyjki macicy na świecie rozpoczął się wraz z wprowadzeniem szczepionki przeciw HPV (dostępnej w Europie od 2006 roku), rozpoznanym, jako niezbędny czynnik warunkujący rozwój choroby.

Badania nad HPV wykazały, że większość aktywnych seksualnie kobiet zetknie się z wirusem w ciągu swego życia, a ponad 50% dziewcząt zakazi się wirusem w ciągu 48 miesięcy od rozpoczęcia życia seksualnego⁵⁵. Zakażenie wirusem brodawczaka nie jest tożsame z powstaniem zmiany nowotworowej szyjki macicy czy wystąpieniem innych zmian chorobowych powodowanych przez wirusa; nie można jednak przewidzieć, które kobiety zwalczą zakażenie, zanim spowoduje ono zmiany przednowotworowe. Natomiast stosowanie szczepień wśród dziewcząt, które nie rozpoczęły jeszcze życia seksualnego, daje niemal 100-proc. gwarancję, że ryzyko powstania zmian wywołanych przez typy HPV obecne w szczepionce będzie niemal całkowicie wyeliminowane.

Masowe badania przesiewowe koncentrują się z kolei na wykryciu wczesnych zmian chorobowych na etapie, w którym są one całkowicie wyleczalne. Możliwe jest także wykonywanie testów ukierunkowanych na obecność HPV. Warunkiem ich skuteczności jest jednak powszechny udział kobiet w takich badaniach.

Stanowi to wyzwanie zarówno dla sprawnej organizacji takich badań, jak i edukacji zdrowotnej, nakłaniającej kobiety do zgłaszania się na nie. Podkreśla się jednak także, że testy genetyczne na obecność HPV nie zawsze stanowią najlepszą podstawę zapewnienia skutecznej profilaktyki. Sama obecność jakiegoś typu wirusa HPV w organizmie (a są one bardzo liczne) jest nader częsta i w większości przypadków nie powoduje negatywnych konsekwencji zdrowotnych.

Drugą, coraz powszechniejszą w krajach europejskich i w USA metodą profilaktyki raka szyjki macicy są powszechne szczepienia przeciw wirusowi HPV, które – według prowadzonych badań – w zaszczepionej populacji eliminują w znacznym stopniu ryzyko zachorowania. Dotychczas 10 krajów europejskich wydało już oficjalne rekomendacje dotyczące szczepień przeciw wirusowi brodawczaka ludzkiego. Są to: Niemcy, Włochy, Francja, Norwegia,Wielka Brytania, Belgia, Szwajcaria, Austria, Szwecja i Luksemburg.

Doświadczenia krajów zachodnich, a szczególnie skandynawskich, pokazują wyraźnie, że roli profilaktyki w zapobieganiu rakowi szyjki macicy nie można przecenić. Choroba ma poważne konsekwencje zdrowotne i społeczne, a jej leczenie pociąga za sobą znaczne koszty. Badania przesiewowe oraz działania profilaktyczne, obejmujące szczepienia przeciwko HPV, mogą nie tylko ograniczyć ryzyko występowania raka szyjki macicy, ale przyczynić się istotnie do zmniejszenia następstw psychospołecznych i ekonomicznych tej choroby.

SKRININGI CYTOLOGICZNE. STRATEGIE I EFEKTYWNOŚĆ

Obecnie na świecie, jako test przesiewowy w profilaktyce raka szyjki macicy wykonuje się badanie cytologiczne. Ocenę rozmazu przeprowadza się w systemie TBS (Bethesda) lub w systemie Papanicolaou. Badaniem uzupełniającym dla cytologii w prowadzonym skriningu jest kolposkopia, ponieważ pozwala na potwierdzenie zmiany patologicznej stwierdzonej w wymazie cytologicznym. Połączenie cytologii i kolposkopii powoduje podwyższenie swoistości skriningu z 95 do 99,4%⁵⁶.

Jak już wspomniano, zadaniem badania cytologicznego jest wykrycie zmian w obrębie szyjki macicy, zanim nabiorą one charakteru nowotworowego. Masowe, systematyczne stosowanie tych badań w znaczący sposób ogranicza liczbę zgonów z powodu raka szyjkimacicy. W Stanach Zjednoczonych, po wprowadzeniu badań cytologicznych, pomiędzy 1950 a 1970 rokiem, liczba zgonów z powodu raka szyjkimacicy obniżyła się o70%⁵⁷. Każdego roku na terenie Stanów Zjednoczonych badania cytologiczne pozwalają wykryć 3,5 miliona kobiet ze zmianami, które wymagają dalszej diagnostyki⁵⁸.

W Europie, przykładem krajów osiągających najlepsze rezultaty w walce z rakiem szyjki macicy są kraje skandynawskie. Dla przykładu, według danych za 2005 rok, ludność Szwecji liczyła ok. 9 milionów. W tym samym roku rozpoznano tam 450 przypadków raka szyjki macicy. Rak ten zajmował 15. miejsce pod względem częstości występowania nowotworów u kobiet, przy wskaźniku zachorowalności 7,5/100 000, i stanowił 2,1% wszystkich nowotworów złośliwych. Wyniki leczenia określane 5-letnim przeżyciem notowano u 70% pacjentek,a przeżyciem 10-letnim u 62% chorych.W Szwecji od 1973 roku prowadzony jest aktywny skrining obejmujący kobiety w wieku 23-50 lat przy częstości badań co 4 lata. Rocznie oceniane jest ok. 1 000 000 rozmazów, z czego ok. 60% w ramach programu. Po 5 latach jego realizacji odnotowano obniżenie wskaźnika zachorowalności z 21 do 14/100000, a po dalszych 20 latach realizacji – do 7,5/100 000.

Ponadto odnotowano zmianę w zaawansowaniu schorzenia w momencie rozpoznania; niemal podwoił się odsetek rozpoznań w pierwszym stadium choroby. O ile na początku lat 60. 24% przypadków raka szyjki macicy rozpoznano w pierwszym stadium choroby, w połowie lat 80. zwiększył się on do 53%.

Wzrost częstości rozpoznawania wczesnych postaci raka szyjki macicy należy uznać za ogromne osiągnięcie tego programu. Warto zatem przyjrzeć się danym dotyczącym organizacji badań skriningowych raka szyjki macicy w krajach skandynawskich (tabela 4). Szczególnie dobre efekty osiągnięto w Finlandii i Islandii.

Pomimo że zastosowanie testu cytologicznego zmniejsza zachorowalność i śmiertelność na raka szyjkimacicy u kobiet poniżej 65. roku życia, redukując o 60–90% częstość raka inwazyjnego^{59, 60, 61}, należy pamiętać, iż posiada on także swoje ograniczenia. Nawet najlepiej wykonane badanie cytologiczne cechuje się dużą liczbą wyników fałszywie ujemnych: 3,3% dla raka płaskonabłonkowego, 4,6% dla zmian HSIL, 8,9% dla gruczolakoraka i 11,7% dla gruczolakoraka in situ⁶². Wyniki fałszywie ujemne są znaczną ułomnością cytologii, ale obecnie nie dysponujemy innym testem, który spełniałby warunki medyczne i ekonomiczne zalecane przez WHO i charakteryzowałby się lepszymi parametrami czułości i specyficzności.

Kolejnym badaniem wykonywanym jako uzupełnienie skriningu cytologicznego może być ocena wirusów brodawczaka ludzkiego (HPV). Rola onkogennego HPV w procesie karcinogenezy na szyjce macicy wydaje się bezsprzeczna, dlatego wiele krajów jego oznaczanie traktuje jako pożądane uzupełnienie skriningu. Niektórzy autorzy uważają, że kolejność badań w skriningu należy odwrócić irozpocząć od samopobierania (selfsampling) wymazu na obecność DNA HPV, a w razie uzyskania wyniku dodatniego zlecić wykonanie cytologii. Testy na obecność HPV DNA mają bowiem znacznie większą czułość, choć mniejszą specyficzność w porównaniu do cytologii.

Przewaga tego pierwszego testu polega na tym, że wskazuje on nie tylko kobiety z zakażeniem HPV, ale także poprzez ocenę udziału w zakażeniu wysokoonkogennych typów wskazuje na kobiety, u których rozwój tego nowotworu w ciągu 3–10 lat jest bardzo prawdopodobny.

Badania w kierunku DNA wirusowego, poprzedzające kolposkopię, okazały się też skuteczniejsze i tańsze w wykrywaniu śródnabłonkowych dysplazji szyjki macicy dużego stopnia w porównaniu ze standardowym postępowaniem(bez zwłocznie wykonanym badaniem kolposkopowym i następczych trzech badaniach cytologicznych)⁶³. Na wysoką przydatność badania w kierunku wirusowego DNA wskazuje także analiza farmakoekonomiczna przeprowadzona w Wielkiej Brytanii, Włoszech, Holandii i Francji⁶⁴.

Relacjonując doniosłość masowych badań przesiewowych, podkreślić także trzeba słabości związane z praktyką ich wdrażania. Powodują one bowiem niejednokrotnie dyskomfort i niepokój u kobiet, powikłania po niepotrzebnym leczeniu stanów przedrakowych, a niektóre przypadki raka rozwijają się mimo udziału w skriningu (gruczolakoraki). Ustalając najbardziej odpowiedni wiek do rozpoczęcia badań przesiewowych, trzeba uwzględniać następujące czynniki:

śródnabłonkowa neoplazja (CIN) rozwija się w ciągu 3–5 lat po zakażeniu HPV⁶⁵,
u nastolatek 90% zmian LSIL ulega regresji bez leczenia^{66, 67},
70% zakażeń HPV onkogennych i 90% nieonkogennych
ulega samoistnej regresji w ciągu 2 lat⁶⁸,
kobiety rozwiedzione, w separacji, a także mężatki w młodym wieku stanowią grupę o podwyższonym ryzyku zakażenia wirusem⁶⁹.

Biorąc pod uwagę powyższe fakty, można uznać, że wcześniejsze rozpoczęcie skriningu – przed 25. rokiem życia – prowadziłoby do niepotrzebnych interwencji diagnostycznych i terapeutycznych, a także byłoby oceniane jako medycznie oraz społecznie szkodliwe⁷⁰. Trzeba jednak zwrócić szczególną uwagę na kobiety, które stanowią grupę zwiększonego ryzyka zachorowania i u części z nich rozważyć wcześniejsze rozpoczęcie skriningu. Są to:

kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną przez ponad 5 lat⁷¹,
wieloródki (ponad 7 donoszonych ciąż)– dwa razy większe ryzyko zachorowania⁷²,
kobiety palące tytoń – dwa razy większe ryzyko⁷³,
kobiety zakażone Chlamydia trachomatis – dwa razy większe ryzyko⁷⁴,
kobiety HIV pozytywne⁷⁵,
nastolatki molestowane w okresie dojrzewania⁷⁶.

U kobiet HIV pozytywnych i molestowanych nastolatek badanie przesiewowe należy rozpocząć w momencie ustalenia powyższych faktów. Także w sytuacji bardzo wczesnego rozpoczęcia współżycia należy podjąć skrining cytologiczny, nie później niż 3 lata po inicjacji seksualnej⁷⁷. Warto przypomnieć, że badania cytologiczne należy prowadzić regularnie u kobiet, które przebyły operację z powodu CIN lub raka szyjkimacicy (CIN–przez 10 lat; rak szyjki macicy – do końca życia).

Jeśli chodzi o cykliczność wykonywanych badań, to stwierdzono, że różnice w redukcji zachorowań przy badaniu prowadzonym, co roku w porównaniu do badań wykonywanych co 3 lata są niewielkie, natomiast koszty skriningu w populacji rosną trzykrotnie.

W Finlandii, w której zachorowalność na raka szyjki macicy jest bardzo niska, badanie powtarza się co 5 lat. W innych krajach prowadzi się skrining w różny sposób; nie częściej jednak niż co rok i nie rzadziej niż co 5 lat⁷⁸. W ten sposób całkowita liczba wymazów w życiu kobiety jest inna w różnych krajach.

W Rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Ginekologicznego z 2006 roku uznano, że prawidłowe wyniki wymazów cytologicznych i brak czynników ryzyka zachorowania na raka szyjki macicy pozwalają na prowadzenie badania przesiewowego co 3 lata⁷⁹. Taki odstęp czasu pomiędzy badaniami jest także zaakceptowany w polskim programie profilaktyki i uważa się, że jest to zgodne z aktualną wiedzą o rozwoju tego nowotworu. Istnieje jednak grupa kobiet, u której należy dokonywać kontroli co 12 miesięcy. Są to kobiety:

zakażone HIV,
przyjmujące leki immunosupresyjne,
zakażone HPV – typem wysokoonkogennym,
leczone w przeszłości z powodu śródnabłonkowej neoplazji szyjkimacicy (CIN2, CIN3) lub raka szyjkimacicy⁸⁰.

W okresie krótszym niż 12 miesięcy należy także powtórzyć badanie cytologiczne u kobiet, u których w poprzednich wymazach cytologicznych nie stwierdzono obecności komórek pochodzących ze strefy przekształceń, endocervix lub też u których poprzednie wymazy cytologiczne były mało czytelne z powodu domieszki śluzu, krwi lub obecności stanu zapalnego⁸¹.

REALIZACJA POPULACYJNEGO PROGRAMU PROFILAKTYKI I WCZESNEGO WYKRYWANIA RAKA SZYJKI MACICY W POLSCE

W Polsce program badań przesiewowych jest realizowany od 2004 roku. Pomimo tego, że koncepcyjnie starannie przygotowany⁸², przez pierwsze 3 lata swojego istnienia nie miał on charakteru aktywnego i był stosowany selektywnie ⁸³. Dopiero modyfikacje wprowadzone w 2006 roku stworzyły szansę na zwiększenie efektywności badań i perspektywiczne zmniejszenie występowania i umieralności z powodu raka szyjki macicy.

Aktualnie realizowany, ogólnopolski program wczesnego wykrywania raka szyjkimacicy przewiduje wykonanie badania cytologicznego przez wszystkie kobiety ubezpieczone w NFZ, które mieszczą się w grupie wiekowej 25–59 lat i nie wykonywały cytologii w ciągu ostatnich trzech lat, a w przypadku stwierdzenia niepokojących zmian – skierowanie pacjentek na dalszą diagnostykę. Bezpłatne badania cytologiczne można wykonać w zakładach opieki zdrowotnej, które podpisały z NFZ umowę na realizację programu. Lista realizatorów programu dostępna jest w oddziałach wojewódzkich NFZ oraz na stronie www.nfz.gov.pl/profilaktyka. Program realizowany jest przez świadczeniodawców w całej Polsce.

Narodowy Fundusz Zdrowia, aby zachęcić kobiety do skorzystania z badań, wysyła do nich imienne zaproszenia. W pierwszej połowie 2007 r. zostało wysłanych ponad 5,6 miliona zaproszeń. Do 10 października 2007r. na badania zgłosiło się ogółem 329152 kobiet, co stanowi 5,9% tych, do których wysłano zaproszenia i 13,5% ogółu kobiet, stanowiących populację docelową. Porównanie liczby badań zrealizowanych w 2007 roku w stosunku do analogicznych okresów w 2006 roku pokazuje początkowo ich znaczący wzrost, a następnie spadek(ryc.5).

Zanotowano też różnice w realizowalności badań między poszczególnymi województwami (tabela 5). Sugeruje to
celowość wysyłania ponownych zaproszeń lub zastosowania innych form nakłaniających kobiety do poddawania się badaniom, wszędzie tam, gdzie realizowalność ma tendencje obniżające się.

Na razie trudno oszacować dynamikę realizowalności z punktu widzenia efektywności zapobiegania. Można jednak wyrazić obawę, że ich potencjalny, uwidoczniony w statystykach zachorowań efekt, nie objawi się jeszcze w najbliższym czasie w stopniu, który przybliżyłby nas do krajów Unii Europejskiej. Osiąganie w tym względzie
parametrów charakteryzujących przeciętne wyniki krajów zachodnioeuropejskich – zważywszy na istniejące bariery stojące przed profilaktyką w Polsce – jest na pewno kwestią co najmniej kilku lub kilkunastu lat.

W Polsce prawdopodobnie znaczna liczba cytologii jest wykonywana poza programem. W krajach Unii lekarze mają obowiązek przekazywania danych o kobietach, u których pobrano wymazy także w gabinetach prywatnych, co, niestety, nie ma miejsca w Polsce. Dzięki utworzeniu krajowej bazy danych (program SIMP) możliwa jest stała kontrola nad przebiegiem i realizowalnością badań, jednak słabością prowadzonych statystyk jest fakt, że dotyczą one wyłącznie badań prowadzonych w ramach Narodowego Funduszu Zdrowia. Istnieje niewątpliwie potrzeba opracowania sposobów gromadzenia i obiektywizowania danych gromadzonych w wyniku kampanii ze wszystkich placówek służby zdrowia.

SZCZEPIENIA OCHRONNE. STRATEGIE I EFEKTYWNOŚĆ

Nowym elementem profilaktyki pierwotnej raka szyjki macicy jest immunoprofilaktyka. Szczepionka czterowalentna – przeciw czterem najczęściej występującym typom wirusa brodawczaka ludzkiego, w tym dwóm z grupy onkogennej (HPV 16 i HPV18) oraz dwóm typom tzw. niskiego ryzyka (HPV 6 i HPV 11) – została zarejestrowana we wrześniu 2006 roku w Unii Europejskiej do stosowania u dzieci w wieku 9–15 lat oraz u kobiet w wieku 16–26 lat⁸⁴. Wcześniej, bo już w czerwcu 2006 roku, szczepionka została zarejestrowana w USA. Obecnie jest zarejestrowana w ponad 80 krajach. W ostatnim okresie zarejestrowano w Australii i Europie również szczepionkę dwuwalentną.

Aktualne rekomendacje Komitetu Doradczego ds. Szczepień (Advisory Committee onImmunization Practices–ACIP) dotyczą osób płci żeńskiej 11–12-letnich oraz 13–26-letnich, jeśli nie były uprzednio szczepione. Poza USA rekomendację dotyczącą szczepienia przeciwko HPV wydano także w innych krajach, przy czym zalecany wiek szczepienia obejmuje okres od 9 do 18 lat, najczęściej 11–13 lat.

Szczepionki przeciw HPV są produkowane w oparciu o technologię inżynierii genetycznej. Antygenami są białka kapsydu wirusów VLP (virus like participle). Generują one wysokie miana przeciwciał, ponieważ:

Są podawane domięśniowo, a więc szybko dostają się do naczyń krwionośnych i lokalnych węzłów chłonnych.
Antygen jest szeroko prezentowany układowi immunologicznemu.
Wywołują dobrą odpowiedź limfocytów Th oraz limfocytów B.
Dominują przeciwciała neutralizujące i specyficzne dla typu wirusa (możliwa jest reakcja krzyżowa i krzyżowa neutralizacja dla bardzo podobnych typów wirusa).

Skuteczność szczepienia oceniana jest na:

75% w przypadku zapobiegania rakowi płaskonabłonkowemu (carcinoma planoepitheliale cervicis uteri) – najczęstszemu typowi histologicznemu raka szyjki (ok. 85% przypadków),
96% w przypadku zapobiegania gruczolakorakowi⁸⁵ (adenocarcinoma cervicis uteri), który stanowi ok 10% przypadków i choć rozwija się wolniej niż rak płaskonabłonkowy, to wyniki leczenia są zwykle nieco gorsze.

Ze względu na udowodnioną w dużych badaniach klinicznych ogromną skuteczność szczepionek w zapobieganiu chorobom związanym z zakażeniami tymi typami HPV, szczepienia, jako metoda pierwotnej profilaktyki m.in. raka szyjki macicy, wzbudziły niezwykłe i uzasadnione zainteresowanie oraz nadzieje, zarówno w świecie medycznym, massmediach, jak i wśród części społeczeństwa.

Wyniki najnowszych badań szczepionek przeciw HPV, które ukazały się w ostatnich miesiącach w piśmiennictwie światowym, potwierdziły ich skuteczność w kohortach osób niezakażonych i populacji ogólnej.W maju i czerwcu 2007 r. ukazały się 4 prace dotyczące skuteczności szczepionki czterowalentnej^{86, 87, 88, 89}.

Dwie z nich dotyczyły wyników badań III fazy tej szczepionki^{90, 91}, natomiastwdwóch pozostałych przedstawiono zbiorcze wyniki 3–4 badań nad skutecznością szczepionki w zapobieganiu CIN2/3 oraz innym chorobom okolicy narządów płciowych i odbytu związanym z zakażeniami HPV 6, 11, 16 i 18^{92, 93}.

W badaniu III fazy, nazwanym FUTURE I (Females United to Unilaterally Reduce Eendo/Ectocervical Disease), które jest trwającym nadal randomizowanym badaniem klinicznym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, uczestniczyło 5455 kobiet w wieku 16–24 lat⁹⁴.

Obserwacja kobiet trwała 3 lata od podania pierwszej dawki szczepionki. Główna analiza danych została przeprowadzona wśród kobiet, u których nie stwierdzono zakażenia typami 6, 11, 16 ani 18 HPV w ciągu miesiąca po podaniu trzeciej dawki szczepionki.

W każdym z głównych punktów końcowych badania skuteczność szczepionki wyniosła 100%. W analizie typu ITT (intention-to-treat), uwzględniającej kobiety z istniejącym zakażeniem lub chorobą spowodowaną typem HPV występującym lub niewszczepionce, szczepienie zmniejszyło o 34% odsetek wszelkich zmian okolicy sromu, pochwy i odbytu, niezależnie od wywołującego je typu HPV.

Największe badania III fazy, nazwane FUTURE II, zostały przeprowadzone w grupie 12 167 kobiet w wieku 15–26 lat, które otrzymały szczepionkę lub placebo w podobnym schemacie jak w badaniu FUTURE I. Wyniki badania FUTURE II wykazały, że podanie profilaktycznej szczepionki przeciw HPV kobietom, które wcześniej nie miały kontaktu z HPV 16 ani HPV 18, jest bardzo skuteczne (98%)⁹⁵ w zapobieganiu zmianom, uznawanym za nieinwazyjne raki szyjki macicy w stopniu zaawansowania „0”.

Wyniki badań FUTURE I i FUTURE II zostały w pełni potwierdzone w zbiorczych analizach kilku randomizowanych badań klinicznych. W świetle przedstawionych wyżej wyników badań wydaje się, że optymalnym sposobem stosowania tej szczepionki byłoby zapobieganie pierwotnemu zakażeniu wirusami brodawczaka.

Biorąc pod uwagę, że najwyższe ryzyko zakażenia tym wirusem występuje w ciągu pierwszych 5 lat od momentu inicjacji seksualnej, najlepszą grupą do szczepienia powinny być dzieci i młodzież przed rozpoczęciem aktywności seksualnej^{96, 97}.

Czterowalentna szczepionka w badaniach III fazy okazała się także w 100% skuteczna w zapobieganiu zmianom związanym z zakażeniem HPV6 i HPV11, takim jak brodawki płciowe (kłykciny) sromu, pochwy i okolic odbytu⁹⁸, które występują u około 1% aktywnej seksualnie populacji, zwłaszcza wśród młodych ludzi⁹⁹. Stwarzają one duże problemy terapeutyczne i charakteryzują się dużą nawrotowością, znacznie ograniczając aktywność płciową chorych, przez co niekorzystnie wpływają na szeroko rozumiane zdrowie prokreacyjne. Zastosowanie szczepionki czterowalentnej u osób niezakażonych będzie chroniło przed rozwojem dodatkowego spektrum zmian chorobowych związanych z HPV 6/11.

Podstawowe pytanie dotyczy długości trwania efektu profilaktycznego szczepionki. Najnowsze badania wskazują, że okres ten wynosi przynajmniej 5 lat (tyle trwają dotychczasowe obserwacje), sugerując także, że okres protekcji może być znacznie dłuższy ¹⁰⁰. Co ważniejsze, w populacji osób uprzednio niezakażonych szczepionka przez 5 lat (najdłuższe obserwacje) wykazała 100% efektu profilaktycznego w odniesieniu do zmian wywołanych przez HPV 6, 11, 16 lub 18, takich jak brodawki okolicy narządów płciowych oraz CIN 1–3¹⁰¹.

Na razie trudno więc jeszcze w pełni ocenić długoterminowy wpływ immunoprofilaktyki na występowanie raka. Taką jej ocenę będzie można dokonać dopiero po kilkunastu latach. Trudno też jeszcze określić, kiedy u danej kobiety dojdzie do utraty zdolności ochronnych dzięki szczepieniu.

Najnowszewyniki badań nad szczepionką dwuwalentną przeciw HPV 16 i HPV 18 zostały opublikowane w czerwcu 2007 roku¹⁰². Są to wyniki etapowej analizy badań klinicznych III fazy przeprowadzone w grupie 18 644 kobiet w wieku 15–25 lat, które otrzymały szczepionkę przeciw HPV 16 i HPV 18. Z badań nie wykluczono kobiet, które miały infekcje HPV lub zmiany niskiego stopnia w cytologii. Głównym punktem końcowym w ocenie skuteczności szczepionki było występowanie zmian typu CIN2/3 związanych z HPV 16/18 u kobiet, które nie miały zakażenia w chwili rozpoczęcia badania ani w przeszłości. Średni czas obserwacji był znacznie krótszy niż w badaniach III fazy nad szczepionką czterowalentną i wynosił 14,8 miesięcy. W grupie poddanej głównej analizie stwierdzono 2 przypadki CIN2/3 związane z zakażeniem HPV 16/18 oraz 21 przypadków w grupie kontrolnej.

Na tej podstawie skuteczność szczepionki w tej grupie badanych określono na 90,4%. W omawianych badaniach nie przedstawiono wyników skuteczności szczepionki dwuwalentnej w populacji typu ITT, co uniemożliwia ocenę jej skuteczności w populacji ogólnej.

Podobnie jak w przypadku szczepionki czterowalentnej, szczepionka dwuwalentna wykazuje długotrwałą skuteczność (do 4–5 lat), ale okres ten będzie zapewne dłuższy¹⁰³. Badania kliniczne skuteczności szczepionki przeciwko HPV objęły także chłopców. Brak na razie przekonujących dowodów na celowość prowadzenia szczepień przeciwko typom16 i 18HPV u mężczyzn, gdyż zmiany nowotworowe prącia i moszny zależne od tych typów wirusa są znacznie rzadsze niż rak szyjki macicy¹⁰⁴.

Nie jest też znany wpływ szczepienia mężczyzn na krążenie HPV w populacji kobiet. Szczepionka czterowalentna chroni jednak również przed zakażeniem typami nieonkogennymi HPV 6 i 11, odpowiedzialnymi za powstawanie częstych i kłopotliwych w leczeniu kłykcin kończystych i z tego powodu staje się atrakcyjna dla mężczyzn.

Zakładając, że wirus HPV jest niezbędnym czynnikiem rozwoju zmian nowotworowych na szyjce macicy i w innych okolicach ciała, szczepionki skutecznie neutralizujące cząsteczki wirusa stanowią najlepszą metodę zapobiegania przetrwałym zakażeniom błon śluzowych i tym samym najbardziej skuteczną pierwotną profilaktykę tego typu raków.

Istotnymi argumentami za opracowaniem i wdrożeniem profilaktycznych szczepień przeciw HPV jest fakt, że nie istnieją leki przeciw tym wirusom. Wyniki analiz farmakoekonomicznych, mimo że liczbowo odbiegają od siebie, są spójne w zakresie interpretacji i potwierdzają kosztową efektywność stosowania szczepionki. Parametrem
na to wskazującym jest koszt QALY, czyli koszt uzyskania dodatkowego roku życia skorygowanego o jakość zdrowia (odpowiada dodatkowemu rokowi życia w pełnym zdrowiu). Wartości kosztu QALY uzyskane dla szczepionek przeciwko HPV kształtują się na poziomie wielu powszechnie akceptowanych i stanowiących standard postępowania klinicznego procedur medycznych.

Nawet wyższe wartości kosztu QALY mieszczą się poniżej granicy opłacalności procedur medycznych, którą przybliża roczny koszt dializoterapii (w Stanach Zjednoczonych wynosi około 50 tys. USD).

Wprowadzenie programów szczepień przeciw HPV dostarcza także wymiernych korzyści społecznych w zakresie szeroko rozumianego „zdrowia prokreacyjnego” populacji. Wiadomo, że zakażenia HPV zmniejszają szansę zajściawciążę i donoszenia ciąży, co jest związane z zabiegami chirurgicznymi na szyjce macicy (CIN 2/3, rak szyjki). Uważa się, że część spontanicznych poronień może być związana z zakażeniami HPV, w tym HPV 6/11. Ponadto zakażenia HPV mają charakter nawrotowy i niekorzystnie wpływają na aktywność seksualną młodych ludzi w wieku prokreacyjnym.

Szczepienia przeciw HPV (zwłaszcza w przypadku ich masowego wprowadzenia) ograniczają skalę powyższych zjawisk, zmniejszając fizyczne, emocjonalne i finansowe problemy związane z chorobami zależnymi od HPV. Również modele teoretyczne dostarczają przekonujących danych, aby uznać za zasadne wprowadzenie tych szczepionek do narodowych programów szczepień ochronnych^105,106. Jednakże należy zdawać sobie sprawę z potencjalnych trudności związanych z aspektami psychospołecznymi, kulturowymi i innymi wprowadzania tego typu nowych szczepionek¹⁰⁷. W tym zakresie niezbędna jest właściwa edukacja społeczeństwa, która leży przede wszystkim w gestii przedstawicieli środowisk związanych z szeroko rozumianą ochroną zdrowia (lekarze różnych specjalności, lekarze rodzinni, pielęgniarki, pracownicy resortu zdrowia i administracji, organizacje pozarządowe etc.)^{108, 109}.

Powyższe argumenty wskazują, że szczepienia przeciw HPV powinny być włączone do krajowego programu szczepień dzieci i młodzieży, czyli populacji pozostającej najczęściej przed inicjacją płciową i tym samymw ogromnej większości niezakażonej genitalnymi typami HPV. Odrębnym problemem jest zastosowanie szczepionek na zasadach komercyjnych. W tym przypadku lekarz pierwszego kontaktu, lekarz ginekolog czy inny specjalista powinien skoncentrować się na edukacji kobiet aktywnych seksualnie, ustalić czynniki ryzyka zakażenia HPV, historię chorób zakaźnych przenoszonych drogą płciową oraz poinformować kobietę o konieczności regularnego wykonywania badań cytologicznych, a także przedstawić możliwości i ograniczenia profilaktyki pierwotnej raka szyjki macicy za pomocą szczepionek przeciw HPV. W sprzedaż na zasadach komercyjnych niewątpliwie powinny się włączyć instytucje zajmujące się ubezpieczeniami, podobnie jak ma to miejsce w wielu krajach na świecie.

Rozważając aktualne możliwości realizacji szczepień przeciw HPV w Polsce, trzeba wskazać na konieczność samodzielnego sfinansowania szczepionki, która nie została na razie włączona do obowiązkowej części Programu Szczepień Ochronnych, pokrywanych przez budżet państwa. Pacjentka, aby zdecydować się na szczepienie, musi mieć wiedzę na temat roli zakażenia HPV w etiologii raka szyjki macicy, musi wiedzieć o istnieniu odpowiedniej szczepionki, być przekonana o jej skuteczności i bezpieczeństwie, a wreszcie – dysponować odpowiednią ilością pieniędzy, by ją zakupić. Koszt indywidualnego zakupu szczepionki to ok. 400 złotych, a szczepienie powinno się odbyć trzykrotnie.

Pomimo to, zainteresowanie szczepionką wzrasta. Obecnie zaszczepiono już nią ponad 20 tys. Polek¹¹⁰. Sytuacja taka upośledza jednak mniej zamożne pacjentki, rekrutujące się z niższych warstwspołecznych, które stanowią ponadto podstawowe grupy ryzyka zachorowań. Warto też podkreślić, że właściwy efekt szczepień może być osiągany przede wszystkim wtedy, gdy zastosuje się je w programach populacyjnych. Tylko wówczas można mówić o pełnym wykorzystaniu potencjału tej metody profilaktyki.

Doświadczenia płynące z wprowadzania innych szczepień ochronnych wskazują zarówno na źródła sukcesów, jak i przyczyny niepowodzeń takich masowych akcji i powinny zostać wykorzystane do racjonalnego wykorzystania szczepionek przeciwko HPV. Analiza efektywności wprowadzenia populacyjnych szczepień, oprócz ich medycznej skuteczności i aspektów ekonomicznych, powinna uwzględniać także ryzyko pewnych niezamierzonych efektów społecznych.

Chodzi o możliwość przejawiania niechętnych reakcji i braku akceptacji szczepień przez rodziców 10–12-letnich dziewczynek, mających zapobiegać chorobie przenoszonej drogą płciową¹¹¹.

REKOMENDACJE POLSKIEGO TOWARZYSTWA PROFILAKTYKI ZAKAŻEŃ HPV

Poniżej przedstawiono skrócone rekomendacje dotyczące stosowania czterowalentnej szczepionki przeciw HPV typów 8, 11, 16, 18¹¹². Rekomendacje przygotowano we współpracy z innymi polskimi towarzystwami naukowymi, na podstawie wyników badań klinicznych II i III fazy czterowalentnej szczepionki przeciw HPV 6, 11, 16, 18, Charakterystykę Produktu Leczniczego (rejestracja EU i polska) i zalecenia ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices) CDC (Centers for Disease Control), ACOG (American College of Obstetricians & Gynecologists), AAFP (American Academy of Family Practitioners).

Rekomendacje powstały przed rejestracją szczepionki dwuwalentnej w Europie.

Wskazania ogólne:

1. Zaleca się rutynowe podawanie czterowalentnej szczepionki przeciw HPV dziewczętom w wieku 11–13 lat. Szczepienia mogą być wykonywane także u młodszych dziewcząt, począwszy od ukończenia przez nie 9. roku życia oraz u chłopców w wieku 9–15 lat.

2. Zalecane jest szczepienie tych dziewcząt i kobiet w wieku 13–26 lat, które nie zostały poddane szczepieniom przeciw HPV uprzednio oraz tych, które nie zakończyły pełnego cyklu szczepień. Najkorzystniejsze jest szczepienie kobiet przed potencjalną ekspozycją na zakażenie HPV, a więc przed inicjacją seksualną.

3. Pełny cykl szczepień obejmuje podanie domięśniowe 3 dawek szczepionki czterowalentnej po 0,5 ml każda, przy czym druga i trzecia dawka powinny być podane odpowiednio po 2 i po 6 miesiącach od pierwszej dawki.

4. Zalecenia dotyczące cytologicznych badań profilaktycznych w kierunku raka szyjki macicy dla kobiet poddanych
szczepieniom przeciw HPV nie ulegają zmianie i na obecnym etapie nie różnią się od obowiązujących w populacji ogólnej.

Szczepiona kobieta powinna podpisać oświadczenie, że została poinformowana o konieczności regularnego wykonywania badań cytologicznych.

Sytuacje szczególne:

1. Szczepieniom z użyciem czterowalentnej szczepionki przeciw HPV mogą być poddane kobiety, u których uzyskano pozytywny lub wątpliwy wynik badania cytologicznego (odpowiednio: SIL lub ASCUS), pozytywny wynik testu molekularnego Hybride Capture 2 dla typów HPV o wysokim i/lub niskim ryzyku, oraz kobiety z obecnymi kłykcinami kończystymi (brodawkami płciowymi). Kobiety szczepione wtakich sytuacjach powinny zostać poinformowane, że dane pochodzące z badań klinicznych niewykazują, by szczepionka czterowalentna miała wpływ leczniczy względem istniejących nieprawidłowości nabłonkowych, istniejącego zakażenia HPV ani też istniejących kłykcin kończystych. Spodziewać się można natomiast pełnego efektu profilaktycznego względem pozostałych typów HPV zawartych w formule szczepionki, którymi kobieta nie jest zakażona w chwili jej podawania. Patologie nabłonkowe podejrzewane na podstawie badania cytologicznego lub molekularnego testu DNA HPV wymagają weryfikacji i ewentualnego leczenia według typowych algorytmów zgodnych z odrębnymi rekomendacjami, na które nie ma wpływu fakt podania szczepionki.

2. Dopuszcza się szczepienia kobiet powyżej 26. roku życia oraz szczepienia mężczyzn przewidując wystąpienie w tych grupach efektu profilaktycznego związanego z zastosowaniem szczepionki czterowalentnej. Decyzja o podaniu szczepionki pozostaje w tej sytuacji w gestii lekarza prowadzącego, który podejmuje ją po analizie całokształtu indywidualnego stanu klinicznego oraz czynników ryzyka zakażenia HPV. Lekarz powinien uzyskać od osoby szczepionej pisemną, świadomą zgodę na podanie preparatu poza wskazaniami rejestracyjnymi. W takich przypadkach lekarz powinien monitorować stan zdrowia osoby szczepionej, a informacje dotyczące efektywności (lub braku efektywności) szczepionki powinny być zapisywane.

3.Kobiety poprzebytych/leczonych stanach CIN mogą zostać poddane szczepieniom z użyciem czterowalentnej szczepionki przeciw HPV, lecz nie są dostępne dane dotyczące częstości występowania nawrotów CIN po szczepieniach. Pacjentki zaszczepione powinny pozostawać w odpowiedniej, zgodnej z odrębnymi rekomendacjami, grupie dyspanseryjnej.

4. Wskazane jest, by wizyta związana z podaniem szczepionki powiązana była z oceną stanu ginekologicznego kobiety. Lekarz powinien ustalić, kiedy kobieta wykonała ostatnie badanie cytologiczne i ewentualnie skierować ją na takie badanie.

RELACJE MIĘDZY EFEKTAMI SZCZEPIEŃ I BADAŃ PRZESIEWOWYCH

Wprowadzanie masowych szczepień prowadzi niewątpliwie do wyraźnego zmniejszenia występowania przednowotworowych zmian w obrębie szyjki macicy, czego naturalnym następstwem staje się obniżenie wartości pozytywnej predykcji badań cytologicznych.

Badania cytologiczne muszą być jednak nadal kontynuowane. Zmianie mogą ulegać natomiast pewne algorytmy postępowania u kobiet niezakażonych HPV. Przewidywane modyfikacje obejmują:

wydłużenie odstępów pomiędzy kolejnymi badaniami,
zmianę narzędzia skriningowego: cytologia > test HPV,
zmianę zaleceń diagnostycznych.

W zależności od wybranej szczepionki, efekt szczepień jednej kohorty dziewcząt (np. 13-etnich) będzie widoczny po kilku lub kilkunastu latach (związane jest to z dodatkowym wpływem nieonkogennych typów 6 i 11 HPV) i będzie dotyczył wyłącznie roczników zaszczepionych. Oznacza to, że rola badań przesiewowych będzie niezwykle istotna w okresie następnych 10–12-lat, a co za tym idzie, konieczna będzie intensyfikacja działań, tak aby doprowadzić do maksymalnego „wysycenia” populacji kobietwwieku 25–59 lat corocznymi badaniami cytologicznymi.

Dopiero jednak po kilkunastu latach od rozpoczęcia obowiązkowych szczepień sytuacja zmieni się na tyle, że możliwa będzie modyfikacja założeń programu badań przesiewowych. Wtedy to populacja „przejściowa” ulegnie wyczerpaniu, a skriningowe badania cytologiczne zaczną obejmować kobiety zaszczepione przeciw HPV. Stosowne będzie wówczas stopniowe zmniejszenie częstotliwości tych badań.

Przedstawiony hipotetyczny model wskazuje, że uzyskanie i podtrzymywanie wysokiego poziomu wyszczepialności (blisko 100%) wraz z uzyskaniem wysokiego poziomu wysycenia badaniami cytologicznymi populacji kobiet w wieku 25–59 lat prowadzi do znaczących zmian w epidemiologii raka szyjkimacicy. Należy jednocześnie podkreślić, iż z uwagi na fakt, że aktualnie dostępne szczepionki zapewniają ochronę przed 70–80% nowotworów powodowanych HPV, konieczna jest stała kontynuacja zarówno badań przesiewowych, jak i odpowiednich działań edukacyjnych.

Medyczno-społeczny efekt realizacji szczepień – podobnie jak cytologii – będzie uzależniony od ich powszechności. Bezwzględnie należy zapobiec sytuacji, w której zaszczepimy kobiety regularnie uczęszczające na badania profilaktyczne, natomiast nie zrobimy nic, aby zaszczepić kobiety, które tych badań unikają¹¹³. Dopóki szczepionki będą miały na celu chronić kobiety niezakażone, a szczepienia będą nieobowiązkowe, dopóty słuszna jest kontynuacja programu badań profilaktycznych w kierunku raka szyjki macicy w niezmienionym kształcie.